Название: Биология - Ярыгин В.Н.

Жанр: Биология

Рейтинг:

Просмотров: 1949


Делеция другого участка, также расположенного в сегменте 15qll — ql3, но в 15-й хромосоме материнского происхождения, в 70% случаев приводит к развитию синдрома Энгельмана (синдрома «счастливой куклы»), характеризующегося глубокой умственной отсталостью с резкими судорожными движениями и неадекватной счастливой улыбкой. В 2% случаев этот синдром обусловлен ОРДотц15.

Из сказанного выше следует, что в проксимальном районе длинного плеча 15-й хромосомы имеются близкорасположенные и противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение фенотипически различных синдромов Прадера — Вилли и Энгельмана.

Таким образом импринтироваться могут участки хромосом разного родительского происхождения, что и определяет нетрадиционное наследование многих патологических состояний, обусловленных мутациями локусов, подверженных импринтингу.

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этимизаболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Болезни экспансии тринуклеотвдных повторов с явлением антиципации. Под генетической антиципацией (или упреждением) понимается более раннее проявление и возрастание тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной. Антиципация реально проявляется при определенных видах моногенной неврологической патологии, а также при некоторых мультифакториальных заболеваниях.

В начале 90-х годов XX века при исследовании ряда тяжелых неврологических заболеваний были обнаружены «динамические» мутации с экспансией (резким увеличением числа копий) тринуклеотидных повторов у индивидов в последующих поколениях родословной. Развивающиеся в результате таких мутаций наследственные заболевания характеризуются четко выраженным проявлением антиципации.

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен при исследовании синдрома Мартина—Белла или синдрома фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, основным фенотипическим проявлением которого является умственная отсталость. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется довольно широкой распространенностью в популяции (1:1000) и необычным характером наследования. Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и цитогенетические признаки заболевания. 20% носителей как клинически, так и цитогенетически нормальны, но после передачи мутации всем своим дочерям они могут иметь пораженных внуков. Неэкспрессируемый мутантный ген в таком случае становится экс-прессируемым в последующих поколениях.

Таким образом мутантный ген при синдроме ломкой Х-хромосомы может существовать в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности. Одна — фенотипически не проявляющаяся — премутация, которая при прохождении через женский мейоз превращается в другую форму — полную мутацию. При таком необычном способе наследования и фенотипического проявления мутантного гена, отличном от классического Х-сцепленного наследования, обнаруживается феномен антиципации — более тяжелое проявление заболевания в последующих поколениях.

В основе клинических проявлений и цитологической нестабильности в локусе, ответственном за синдром ломкой Х-хромосомы, лежит многократное увеличение повторов тринуклеотида ЦГГ. В норме число повторов колеблется от 5 до 50. Премутация — неэкспрессируемая форма — характеризуется увеличением числа повторов до 50—200. Возрастание числа повторов тринуклеотида ЦГГ свыше 200 приводит к клинической манифестации заболевания и цитогенетическому проявлению ломкой Х-хромосомы. Как правило, у пораженных лиц наблюдается также аномальное метилирование ДНК, приводящее к репрессированию гена.

Интересно, что переход от состояния премутации к полной мутации возникает при передаче от матери, причем экспансия ЦГГ-повторов значительно выше при передаче от матери к сыну, чем от матери к дочери.

Антиципация, характерная для синдрома ломкой Х-хромосомы, объясняется четкой связью между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинических проявлений заболевания с цитологической экспрессией ломкости Х-хромосомы.

 

Таблица 6.3. Некоторые заболевания человека,

связанные с экспансией тринуклеотидных повторов

 


Оцените книгу: 1 2 3 4 5